Langkah pertama kerja suatu hormon adalah pengikatan hormon pada reseptor spesifik di sel target. Sel yang tidak memiliki reseptor untuk hormon tersebut tidak akan berespons. Reseptor hormon merupakan protein berukuran besar, dan setiap sel yang distimulasi biasanya memiliki sekitar 2000 sampai 100.000 reseptor. Lokasi berbagai jenis reseptor hormon secara garis besar adalah sebagai berikut.
1. Di dalam permukaan atau pada permukaan membran sel. Reseptor membran sebagian besar spesifik untuk protein, peptida, dan hormon katekolamin.
2. Di dalam sitoplasma sel. Reseptor utama untuk berbagai hormon steroid terutama ditentukan dalam sitoplasma.
3. Di dalam nukleus sel. Reseptor untuk hormon tiroid dijumpai di nukleus dan lokasinya diyakini berhubungan erat dengan satu atau lebih kromosom.
Dalam pembahasan ini, akan dibahas kerja hormon yang berasal dari golongan protein, peptida dan hormon katekolamin yang memiliki reseptor di dalam permukaan atau pada permukaan membran sel[1].
Dalam pengaturan hormonal fungsi sel, ada beberapa hormon yang terikat pada reseptor transmembran khusus yang selanjutnya menjadi enzim adenilil siklase yang teraktivasi pada ujung reseptor yang menonjol pada bagian dalam sel. Siklase ini mengatalisis pembentukan cAMP, yang mempunyai berbagai efek di dalam sel untuk mengatur aktivitas sel. cAMP sendiri adalah suatu nukleotida yang berasal dari ATP melalui kerja dari adenilil siklase[1,2].
cAMP(AMP siklik; asam 3’,5’-adenilat) merupakan sinyal intrasel pertama yang berhasil diidentifikasi pada sel mamalia. Beberapa hormon yang memakai sistem second messenger cAMP-adenilil siklase berasal dari golongan hormon-hormon yang bersifat hidrofilik. Hormon-hormon ini tidak mampu masuk ke dalam membran sel yang hampir seluruhnya tersusun atas lapisan lipid. Akibat tidak mampu masuk ke dalam sel, hormon-hormon ini akan berikatan dengan reseptor di permukaan membran sel yang spesifik untuk hormon-hormon tersebut dan untuk menghasilkan fungsi atau efek dari hormon itu dibutuhkan suatu pembawa pesan yaitu second messenger yang akan menyampaikan pesan dari hormon tersebut sehingga dihasilkan efek yang beraneka ragam. Adapun hormon-hormon yang menggunakan second messenger cAMP-adenilin siklase ini adalah sebagai berikut[1].
1. Adenocorticotropic hormon (ACTH) 8. hCH
2. Angiotensin II (sel epitel) 9. LH
3. Kalsitonin 10. PTH
4. Katekolamin (reseptor β) 11. Sekretin
5. CRH 12. Somatostatin
6. FSH 13. TSH
7. Glukagon 14. Vasopressin
Gambar 1. Mekanisme siklik adenosine monofosfat (cAMP)
Gambar di atas merupakan mekanisme kerja cAMP pada sel-sel dalam tubuh. Pengikatan hormon dengan reseptor memungkinkan terangkainya reseptor pada sebuah protein G. Jika protein G menstimulasi sistem cAMP-adenilil siklase, protein G tersebut disebut protein Gs (G stimulator). Stimulasi adenilil-siklase, suatu enzim yang terikat pada membran, oleh protein G akan mengatalis konversi sejumlah kecil adenosine trifosfat (ATP) sitoplasma menjadi cAMP di dalam sel. Hal ini selanjutnya mengaktivasi protein kinase yang bergantung pada cAMP, yang memfosforilasikan protein spesifik di sel, dan memicu berbagai reaksi biokimia yang akhirnya berakibat timbulnya respon sel terhadap hormon[1].
Pada sel eukariot, cAMP berikatan dengan protein kinase, dan disebut protein kinase A (PKA), yaitu suatu molekul heterotetrametrik yang terdiri dadi dua subunit katalitik (C). Pengikatan cAMP menyebabkan reaksi berikut:
4 cAMP + R2C2 
R2 . (4 cAMP) + 2C
R2 . (4 cAMP) + 2CKompleks R2C2 tidak memiliki aktivitas enzimatik, tetapi pengikatan cAMP oleh R membebaskan R dari C sehingga C menjadi aktif (lihat gambar 2). Subunit C yang telah aktif mengatalisis pemindahan fosfat γ ATP ke residu serin atau treonin di berbagai protein yang pada akhirnya akan menimbulkan berbagai efek[2].
Kerja yang ditimbulkan oleh hormon yang meningkatkan konsentrasi cAMP dapat dihentikan melalui beberapa cara, termasuk hidrolisis cAMP menjadi 5’-AMP oleh fosfodiesterase (lihat gambar 2). Adanya enzim-enzim hidrolitik ini menjamin pergantian sinyal cAMP yang cepat sehingga proses biologis cepat berhenti jika rangsangan hormon dihentikan[2].
Sebagai contoh, kita dapat melihat bagaimana mekanisme kerja hormon PTH (Parathyroid Hormon) yang dalam aktivitasnya akan menggunakan sistem second messenger cAMP-adenilil siklase. PTH bekerja langsung pada tulang untuk meningkatkan resorpsi tulang dan memobilisasi Ca2+ . selain meingkatkan Ca2+ plasma dan menurunkan fosfat plasma, PTH meningkatkan eksresi fosfat dalam urine. Tampaknya terdapat paling sedikit tiga reseptor PTH yang berbeda. Salah satunya juga mengikat parathyroid hormon-related protein (PTHrP). Reseptor kedua PTH2, tidak mengikat PTHrP dan ditemukan di otak, plasenta, dan pancreas. Selain itu, terdapat bukti adanya reseptor ketiga, yakni CPTH, yang bereaksi dengan terminal karboksil PTH dan bukan dengan terminal amino. Dua reseptor pertama adalah reseptor berkelok-kelok yang berpasangan dengan protein Gs, dan melalui protein G heterotrimetrik ini kedua reseptor tersebut mengaktifkan adenilil siklase, yang meningkatkan cAMP intrasel. Reseptor PTHrP juga mengaktifkan PLC melalui Gq yang meningkatkan Ca2+ intrasel dan mengaktifkan protein kinase C[3].
Selain menghasilkan berbagai fungsi dari hormon, sistem second messenger cAMP-adenilil siklase ini juga dapat digunakan untuk mengaktifkan hormon lain. Kita ambil contoh sekresi kortisol dari zona fasciculata medulla adrenal diinduksi oleh hormon ACTH melalui sistem second messenger cAMP-adenilil siklase. Dalam sel di zona fasciculata medulla adrenal, dimediasi oleh MC2R melanokortin receptor yang digabungan untuk aktivasi sintesis cAMP sampai terbentuk Gs. ACTH merangsang sintesis kortikosteroid melalui dua fase berbeda yang bergantung proses pembentukan cAMP. Fase akut terjadi dalam beberapa menit, tidak tergantung pada transkripsi gen, dan dimulai dengan mobilisasi dan pengiriman kolesterol ke dalam sel di mana enzim steroidogenik berada. Tertundanya peningkatan sintesis kortisol dimediasi melalui tingginya transkripsi gen untuk steroidogenic acute regulatory protein (StAR), yang mentransfer kolesterol dari luar untuk membran mitokondria bagian dalam, dan enzim steroidogenik yang membantu konversi bertahap dari kolesterol untuk kortisol. Sebagian besar enzim ini termasuk keluarga sitokrom P450 oksidase dengan fungsi campuran. cAMP meningkatkan pengkodean mRNA protein ini dalam hitungan jam, dengan pola sementara menyerupai yang dihasilkan oleh ACTH tetapi tidak meningkatkan sekresi kortisol. Sama seperti hormon PTH, cAMP yang merangsang sekresi kortisol akan berikatan dengan protein kinase yang bergantung cAMP sehingga akan merangsang pengeluaran kortisol dari vesikel-vesikel sekretorik[4].
Dari penjelasan di atas, dapat kita ambil kesimpulan bahwa sistem second messenger cAMP-adenilil siklase merupakan salah satu second messenger yang sangat berguna dalam proses pengaturan hormonal di dalam tubuh. Pembentukan cAMP juga dapat dihambat dengan beberapa mekanisme, tetapi penghambatan pembentukan cAMP ini merupakan salah satu cara untuk menjaga homeostatis di dalam tubuh dan ini merupakan proses yang normal dalam pengaturan tubuh. Adapun faktor-faktor yang menyebabkan tidak terbentunya cAMP atau tidak adanya enzim yang menghambat kerja cAMP akan mengakibatkan berbagai gangguan pada tubuh terutama gangguan pada keseimbangan tubuh dan organ-organ yang akan sangat berbahaya jika tidak ditangani atau diobati segera.
Daftar Pustaka
1. Guyton, Arthur C. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran Ed.11. Jakarta: EGC, 2007.
2. Murray, Robert K. Biokimia Harper Ed.27. Jakarta: EGC, 2009.
3. Ganong, William F. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran Ed.22. Jakarta: EGC, 2008.
4. Enyeart J.A. , John J.E. Metabolites of an Epac-Selective cAMP Analog Induce Cortisol Synthesis by Adrenocortical Cells through a cAMP-Independent Pathway. PLoS ONE 2009; 4(6): e6088.
0 komentar:
Posting Komentar